注意这些因素，有效避免根除Hp失败！

姜桂之性

　　幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, Hp）感染与多种消化道疾病相关，全球范围内受累人数约44亿人，不同人群的Hp的感染率差异较大，在28%~84%之间1, 2。感染的人群中，多数表现为无症状患者，但1%的患者可进展为胃癌3。

　　在我国最新的Hp感染处理共识中，对根除Hp的指征进行了再次规范，并推荐铋剂四联作为主要的经验性治疗根除Hp的方案4。尽管如此，目前根除治疗的效果仍然只能算是差强人意，如果Hp未被成功清除，其危害将会持续存在，因此在根除Hp后，常规进行Hp检测是一项重要的内容。本文将围绕Hp根除失败的主要因素以及如何进行根除后检测进行探讨。

　　Hp根除失败的三大因素

　　细菌因素

　　细菌的耐药率增加是Hp根除失败的最主要原因5,6。近期在Gastroenterology发表的一项荟萃分析结果显示7，在世卫组织区域内，克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的总体原发性和继发性耐药率均超过了15%，且随着时间的推移呈上升趋势。同时在该研究的亚组分析中可以看到，在2006~2016年间，与其他国家相比，我国的细菌耐药率处于一个较高水平（图1）。高水平的耐药率可直接导致根除治疗效果降低，导致根除失败。

　　图1不同国家抗生素耐药率（2006~2016）

　　细菌自身影响根除率的其他因素包括：（1）Hp自身的毒力因子空泡细胞毒素（VacA）、细胞毒素相关蛋白（CagA）在Hp的致病中起着重要的作用，也影响着Hp的根除效果，资料显示，感染CagA阳性菌株者Hp根除率高8。（2）定植部位：胃窦和胃体交界处Hp因结构不同导致定植在此处的Hp生物学行为不同，对抗生素不敏感，故疗效差9。（3）细菌数量的多少：细菌量大，可形成“生物膜效应”，另外在细菌量大的情况下部分Hp进入细胞内，与抗生素接触减少而导致治疗效果的下降。

　　宿主因素

　　宿主基因型：质子泵抑制剂（PPI）通过细胞色素P450（CYP450）肝脏药物系统进行代谢，因此宿主的CYP2C19基因多态性可影响含PPI方案的疗效，研究结果表明，CYP2C19强代谢型也是导致Hp根除治疗失败的一项原因10。

　　宿主胃内pH：胃内pH值在4~5时，Hp可存活和增殖11。在此范围外则有利于灭菌。一些抗生素在酸性环境下抗菌活性下降，如阿莫西林、环丙沙星降低10倍，头孢氨苄降低16倍，故加用PPI，胃内pH上升，可提高整体疗效。

　　患者依从性：患者依从性差也可导致Hp根除失败。在治疗过程中，影响到患者依从性的因素包括12：治疗药物的复杂程度、治疗周期的时长、医生对患者的宣教程度、患者自身对Hp危害的了解程度、药物的副作用。患者依从性差不但有导致根除治疗失败的风险，而且由于服药的不规范，也有产生Hp耐药的风险，增加后续治疗困难度。

　　另外，研究结果显示：女性13、老年人13、吸烟14、罹患糖尿病15等宿主因素也与Hp根除失败有关联。

　　环境因素

　　流行病学调查提示16，Hp感染与生活环境和习惯有关，其感染特点呈现出明显的家庭或人群聚集性。经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住拥挤以及常饮用非自来水水源等因素是Hp感染或再感染的高危因素。

　　完成根除治疗后应注意什么？

　　因上述因素的存在，在根除Hp治疗完成后，为验证Hp是否已经成功清除，应注意应常规进行Hp检测。Hp检测方式总体分为非侵入式和侵入式两大类，非侵入式检测主要包括呼气试验、粪便及血清抗体检测。侵入式检测是指患者行胃镜检查时取活检，并通过快速尿素酶试验、染色等方式判断胃黏膜是否存在Hp感染，这些检测方式均有各自的特点，在临床中的应用场景也不尽相同（表1）。

　　总体来讲，无论是用于诊断现症感染还是根除后复查，对于无需胃镜检查的患者，尿素呼气试验依旧是首选。在我国的《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》中也有类似的推荐4，报告指出：非侵入性Hp检测试验中，尿素呼气试验是最受推荐的方法，单克隆粪便抗原试验可作为备选。

　　表1Hp的不同检测方式

　　类别 检测方式 原理 特点 应用场景

　　非侵入性 同位素示踪法，包括：

　　1)13C尿素呼气试验；

　　2)14C尿素呼气试验；

　　3)15N排出试验。 Hp产生的尿素酶能把尿素分解成CO2和NH3。首先使用同位素将尿素的C原子或N原子进行标记，然后让被试者口服一定量的标记尿素，定时收集呼出的气体（尿素呼气试验）或排出的尿（15N排出试验），检测排出物中标记的CO2或NH3，即可判断有无Hp感染。 操作简便、快速、无创，敏感性及特异性均高，可及时反映胃内的Hp感染情况，克服活检标本因Hp感染灶在胃内分布不均匀可能造成的假阴性结果。 ◎13C是稳定核素，在自然界天然存在，无放射性，临床上儿童、孕妇、哺乳期妇女、年老体弱者均可使用。无论是现症感染还是根除后复查均可采用。

　　◎14C属于放射性同位素，半衰期长，但其释放的是低能纯β射线，对人体相对安全。尽管如此，孕妇及哺乳期妇女应尽量避免此项检查，在成人中重复应用亦应极其谨慎。

　　◎15N排出试验目前并没有得到广泛的推广使用。

　　粪便Hp抗原检测 在胃上皮细胞更新过程中，脱落的上皮细胞和表面定植的Hp可经消化道排出体外，此时取粪便标本可检测到Hp抗体。 目前临床使用的检测方法为单克隆抗体免疫法，此方法安全、简便，其准确性与呼气试验相似。 适用于所有年龄和类型的患者，尤其是对其他Hp检测方式配合欠佳的人群，如婴幼儿、儿童、精神障碍患者。

　　血清Hp抗体检测 通过检测血清中特异性IgG来确定是否存在Hp感染，也可同时检测CagA和VacA抗体。 简便，但由于机体在Hp感染数周后才出现特异性抗体，且根除Hp后数月甚至几年血清Hp抗体都可持续在阳性水平，故在评估现症感染和根除效果评估方面效果不理想。 此检测方式适用于流行病学调查，在消化性溃疡出血或胃MALT淋巴瘤等可作为现症感染的诊断手段。不宜用于现症感染或根除疗效的评估。

　　侵入性 快速尿素酶试验 Hp产生的尿素酶能把试剂中的尿素分解成CO2和NH3，NH3使试剂呈碱性，指示剂变为红色。 侵入性检查方式的首选，此方法快速、简便、费用低和准确性相对较高，但测试结果的准确性受到所取标本的数目和位置、试剂质量等的影响。 适用于无活检禁忌，需行胃镜检查的患者。由于行根除Hp后，Hp密度变低，在胃内分布发生改变，易造成假阴性结果，故不推荐用于Hp根除后复查。

　　组织学检查 通过行胃镜检查时取活检、包埋、切片、染色、镜检观察这一系列过程来直接观察细菌。 直接观察菌体，特异性高，但由于受到取材部位、取材量、不同染色方法、病理医师能力的影响，可能造成假阴性的结果。 同快速尿素酶试验。

　　Hp培养、PCR检测 将活检取出的胃黏膜在特殊培养液和培养环境下进行细菌培养和鉴定。 特异性高，但是操作过程需要较高的试验条件，操作复杂耗时，费用高。 可用于药敏试验指导临床用药，亦可用于科研。

　　总结

　　我国目前Hp感染率依然很高，根除治疗效果也是差强人意。作为医务工作者，一方面应知晓与Hp根除失败相关的因素，以便于有的放矢，提高Hp的根除率。另一方面应提醒患者在完成根除治疗后必须进行Hp的检测，以确定Hp是否已经根除。

　　参考文献：

　　1. Hooi JKY, Lai WY, Ng WK, et al. Global Prevalence of Helicobacter pylori Infection: Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology 2017;153:420-429.

　　2. Eusebi LH, Zagari RM, Bazzoli F. Epidemiology of Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2014;19 Suppl 1:1-5.

　　3. 中国幽门螺杆菌根除与胃癌防控的专家共识意见(2019年,上海). 中华消化杂志 2019:310-316.